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尹丰课题组利用稳定多肽在表观遗传学抑制剂领时间: 2019-03-21
经由进程化学手段稳定多肽的二级结构,从而提高其生物学活性是构建靶向卵白-卵白互相感化调控分子的重要手段之一。近年来,该课题组开辟了一系列新鲜的稳定多肽二级结构的方法学并将其这些方法胜利地用于构建针对p53/Mdm2、雌激素受体Alpha以及胰岛素降解酶等重要靶点的多肽调控剂。尽管稳定多肽克制剂在靶向卵白-卵白互相浸染中取得了一系列的重要的进展,但其在表不美观观遗传学领域的应用则异常有限。
 
肿瘤的异质性和无限增殖潜力是恶性肿瘤的根本特质,肿瘤干细胞学说觉得,肿瘤组织中存在的一些具有干性特点的肿瘤细胞群可能是导致肿瘤耐药性和复发的关键原因。研究表明,表不美观遗传学靶点,尤其是组卵白去乙酰化酶(HDAC)在恶性肿瘤中高度表达而且对保持肿瘤干细胞的干性至关重要,因而HDAC一向以来都是药物研发的热门靶点。FDA获批的HDAC克制剂属于广谱克制剂,不适用于实体瘤的治疗,在临床应用中经常出现严重的毒副浸染。因为多肽对靶点有较好的亲和性以及生物相容性,该课题组首次测验考试设计稳定多肽克制剂,测验测验构建可以或许明显进步平安治疗窗口的HDAC多肽克制剂。
 
该课题组将“TD末尾天冬氨酸策略”用于稳定HDAC1特异性的底物H3K56的一段螺旋多肽,将多肽的C端H3K56位点修饰为羟肟酸官能团(该官能团为HDAC酶活克制的经典官能团)。该多肽克制剂对HDAC具有纳摩尔级的酶活克制后果,在细胞水平对肿瘤干细胞(恶性卵巢癌细胞PA-1和恶性前列腺癌NTERA-2细胞)有选择性的克制后果,而对通俗的肿瘤细胞或者正常细胞根本没有毒性。在卵巢癌PA-1和前列腺癌NTERA-2的两种异位肿瘤动物模型中发明,该多肽克制剂能到达80%的肿瘤克制率(50mg/kg,每隔一天腹腔给药),明显高于小分子克制剂SAHA。该多肽克制剂的研发胜利拓展了稳定多肽在表观遗传学领域的应用,该药物的高效低毒性也为靶向HDAC的抗肿瘤药物开拓了新的偏向。
 
针对HDAC家族卵白的稳定多肽药物设计
 
以上研究由李子刚传授和尹丰副研究员配合指点,北京年夜学五年级博士研究生王冬园(第一作者)以及课题组其他成员互助完成。以上工作获得了国家自然科学基金委、深圳市科技立异基金以及深圳市孔雀计划项目标赞助。


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